Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 2024; 39(4): 111-118
Published online December 31, 2024 https://doi.org/10.7841/ksbbj.2024.39.4.111
Copyright © Korean Society for Biotechnology and Bioengineering.
Hyewon Yang and Seong Soo A. An*
Department of Bionano Technology, Gachon University, Seongnam 13120, Korea
Correspondence to:Tel: +82-31-750-8755
E-mail: seongaan@gachon.ac.kr
Currently, with the advent of protein and cell therapy, new drug drugs are largely divided into synthetic drugs and biopharmaceuticals, and biopharmaceuticals are composed of proteins, cells, or nucleic acids, and are sensitive to minute changes such as temperature, moisture, and vibration in the production and distribution process, so it is important to maintain safety and effectiveness. Biopharmaceuticals have a long period of preclinical, clinical, and approval from the patent application, so the period is short. When the patent expires, a 'biosimilar' manufactured with similar ingredients is released in the market with high competitiveness. This review examines new drugs with trastuzumab (Herceptin) IgG1 antibodies and their biosimilars that have been approved by the FDA, and reports a comparative analysis of the efficacy and safety of these drugs. Herceptin targets the HER2 receptor, which is overexpressed in breast cancer, by Genetech Pharmaceutical Company in the United States, and is an antibody drug used to treat breast and stomach cancer, and it was first approved by the FDA as an original product. Herceptin's five biosimilars are Kanjinti, Ogivri, Herzuma, Ontruzant, and Trazima, and each other pharmaceutical company has been recognized for having similar efficacy and safety to the existing Herceptin. Herceptin and biosimilars can differ in price, manufacturing process, development and approval process. Herceptin and its biosimilars show similar therapeutic effects and safety, which contributes to the commercialization and increased accessibility of biopharmaceuticals. It also increases accessibility at low prices, similar efficacy and safety, and in areas with low supply. For these reasons, it is widely sold worldwide. Although a separate immunoassay is not required in general, it may be necessary to evaluate the immune status according to the underlying disease, immunosuppression status, and previous drug use history of a particular patient. It is important to consult a doctor according to the patient's individual situation to determine the necessary test. Future research on biosimilars needs to focus on evaluating the long-term safety and efficacy of these products.
Keywords: biosimilar, biopharmaceuticals, trastuzumab, herceptin, FDA approved, breast cancer, gastric cancer, efficacy, safety, generic drugs, biological equivalence
‘바이오시밀러의약품(Biosimilar products)’ 또는 ‘동등생물 의약품’은 규제기관의 엄밀한 심의를 거쳐, 오리지널 생물학적 의약품과 비견될 만하다고 인정된 생물학적 의약품을 가리킨다 [1]. 현재, 단백질 및 세포 치료제의 등장으로 의약품은 합성의약품과 생물의약품(바이오의약품)의 두 종류로 크게 나눌 수 있다. 이 중 비교적 구조가 간단하고, 제조가 쉬운 합성의약품이 먼저 발달하였다. 특허기간이 만료되면 그때부터 제네릭의약품, 즉 생물학의약품의 개발을 장려한다 [2]. 생물의약품은 생산하는 과정에서 보관온도, 살아있는 세포와 유전자 등과 같은 아주 작은 차이에 매우 민감하기에 안정성(Stability), 유효성 유지 여부를 확인하는 것이 매우 중요하다 [3]. 이에 국제의약품규제조화위원회 (International Conference on Harmonisation, ICH) 및 WHO 안정성 시험가이드라인에 근거하여 실시간 안정성 시험과 같은 방식으로 생물학적 의약품과 동일하게 엄격한 기준에 따라 검증되고 있다 [3].
의약품은 만드는 공정에 따라 ‘합성의약품’과 ‘바이오의약품’으로 나뉘게 된다. 합성의약품은 여러 화학물질을 합성하는 화학 공정을 거쳐야 만들 수 있다. 하지만, 바이오의약품은 생물체에서 얻을 수 있는 원료로 세포 배양, 유전자 재조합과 같은 특정 생물 공정 과정을 통해 만든다는 부분에서 차이가 있다. 이렇게, 만들어진 의약품들은 특허 기간이 끝나면 개발한 회사만 제조할 수 있는 것이 아니라, 다른 회사에서도 동일한 성분으로 의약품을 제조할 수 있게 된다. 이 때, 오리지널 합성 의약품과 동일한 성분으로 만든 의약품을 ‘제네릭 의약품’이라고 부르며, 오리지널 바이오 의약품과 유사한 성분으로 만든 의약품을 ‘바이오시밀러’라고 불린다. 제네릭 바이오 의약품의 명칭에 관해서는 이미 논란이 일어나고 있다. 하지만, 제네릭 바이오라는 용어는 오리지널 제네릭 의약품과 관련된 개념을 바이오 의약품으로 추론할 수도 있기 때문에, 피해야한다고 여겨진다 [4].
이번 리뷰에서는 유방암에서 과발현하는 HER2 receptor를 타겟하며 FDA 승인을 처음 받은 허셉틴과 허셉틴의 항체 바이오시밀러에 대하여 이야기한다. 미국 Genetech 제약회사에서 개발 이후 로슈에서 제조 및 판매를 한 허셉틴은 주로 유방암과 위암치료에 사용되는 트라스트주맙이라는 항체 의약품의 상표명이며, 현재 미국 식품 의약국의 승인을 받았다. 이 후 허셉틴의 FDA 승인을 받은 바이오시밀러는 Kanjinti, Ogivri, Herzuma, Ontruzant, Trazimera 총 5종이다.이 바이오시밀러들은 원래의 허셉틴과 비교하여 유사한 효능과 안전성을 가진다고 인정받았다. 본 논문에서는 바이오 시밀러 의약품이 단순히 경제적 이점만을 제공하는 것이 아니라, 환자들에게 더 폭 넓은 치료 기회를 제공함으로써 전체적인 치료 성과를 향상시킬 수 있음을 강조하고자 한다. 유사한 효능과 안전성을 보이면서도 더 저렴한 가격으로 공급될 수 있는 바이오시밀러가 향후 유방암 치료에 미치는 영향을 다루고자 한다. 또한, 바이오시밀러 의약품이 장기적으로 비용 절감과 치료 접근성 확대에 어떻게 기여할 수 있는 지에 대해 논의할 것이다. 이를 통해 바이오시밀러의 장기적인 안전성 및 효능 연구의 중요성에 대하여 설명하고 있다.
HER2는 인간 표피 성장인자 수용체2로 알려진 세포 표면에 존재하는 단백질을 의미한다. HER2는 세포 내 신호 전달 경로를 자극하기 위해 다양한 리간드와 상호작용하는 이종이 량체를 형성한다 [5]. 이종이량체에 HER2가 존재하면 리간드 결합에 대한 친화도가 증가하며, 이종이량체와 리간드 복합체의 내재화 속도가 감소한다 [6,7]. 허셉틴은 유방암 세포의 증식과 생존에 관련된 중요한 신호전달 체계 중의 하나인 epidermal growth factor receptor (EGFR) family이다 [8].허셉틴은 HER2의 extracellular domain을 target으로 하는 recombinant humanized monoclonal antibody이다 [9]. 허셉틴이 target에 결합하면 HER signaling에 중요한 EGFR Family member와의 heterodimerization이 억제되기 때문에, EGFR signaling cascades의 활성을 억제한다 [10]. HER2는 30%의 유방암 환자에서 과 발현하며 HER2의 증폭/과발현과 유방 종양 진행의 연관성을 비추어 볼 때, 종양의 HER2 상태는 상당한 중요성을 나타낸다 [11]. HER2 양성은 HER2가 과발현된 종양을 의미하며, 이러한 종양은 전형적으로 성장이 더 빠르고 치료가 더 어렵다. 또한 HER2가 과발현된 환자에선 유방암 이외의 암이 식도, 위, 난소에서도 발견되거나 전이되기도 한다, 그러므로 허셉틴은 환자에서 HER2가 발현된 (HER2 양성) 환자들에게서 치료성공률이 높아 이들에서만 사용할 수 있고 다른 항암제와 병용하는 경우도 있다. 대표적인 HER2 표적 항암제로는 트라스투주맙과 퍼투주맙과 같은 단일 클론 항체와 라파티님과 같은 저분자 항암체가 있다. 특히, 트라스투주맙은 임상시험을 바탕으로 HER2 양성 전이성 유방암의 표준 1차 치료제이다 [12].
HER2 양성 판단은 HER2 단백질에 대한 면역 조직 화학 검사에 의해 시행된다. 검사 결과는 0, +1, +2, +3이다. 이 기준은 면역조직화학 검사에서 염색 정도에 따라 나뉜다. 만약 어느 하나도 염색되지 않았다면, HER2 단백질의 부재는 0을 의미한다. 10% 이상의 세포에서는 세포막이 완전히 염색되며, 그 강도가 강하다면 +3으로 분류한다. 그리고 +1과 +2는 각각 약하게 또는 정상 강도로 염색되었음을 의미한다. 분류는 4단계가 아닌 3단계로 진행된다. HER2 음성은 HER2가 IHC(면역조직화학 염색의 약칭)에서 0, +1인 경우를 의미한다. IHC 검사 시 결과가 +2이면 완전히 양성 또는 음성이라고 보기 어려우므로 이 경우는 모호하다 [13]. HER2의 테스트 정확도 문제를 해결하기 위해 미국 임상 종양학자 협회(ASCO)와 미국 병리학 대학 (CAP)은 최근 유방암의 HER2 상태에 대한 새로운 지침을 발표했다. HER2 IHC 점수는 음성(0/1 +), 모호성(2 +) 또는 양성(3 +)으로 보고된다. 이 지침은 HER2 테스트를 수행하는 모든 실험실에서 HER2 테스트를 검증해야 하며, 이는 IHC 3 +와 FISH 증폭인 경우 및 IHC 0/1 +와 비 FISH 증폭인 경우 사이의 95% 일치율을 문서화하는 것을 의미한다. HER2 FISH는 증폭(HER/CEP17 ration >42.2), 모호성(비율 1.8–2.2) 또는 음성(ratio <1.8)로 보고된다 [14]. 이는 바이오시밀러가 오리지널 허셉틴보다는 저렴하지만 치료비용이 고가 이기에 음성인 환자에선 무의미 하며 모호성이 있는 환자는 환자의 선택에 따라 투여하기도 한다.
바이오시밀러의 생산은 치료제의 원료인 재조합 항체 단백질을 만들어내는 세포주 개발부터 시작한다. 세포주 개발에는 동물 조직에서 추출한 1차 세포를 사용하며, 선택된 1차 세포를 숙주로 삼아 재조합 DNA를 삽입한다. 세포주 개발에는 일정기간 증식한 후에 사멸하는 일반 동물 세포와 다르게 영양만 충분히 공급되면 끊임없이 증식하는 중국 햄스터 난소 세포나 쥐 골수암 세포가 사용된다 [15]. 세포주 개발 과정은 크게 4단계로 구성된다. 첫번째로 ‘DNA 클로닝’으로 숙주 세포에 표적 유전자를 Vector로 삽입한다. 둘째, 전기적 또는 화학적 방법을 통해 재조합 DNA를 숙주세포에 전달한다. 셋째. 숙주 세포 게놈에 삽입된 재조합 DNA를 인위적으로 증폭하여 후보 세포주를 확보한다. 마지막으로, ‘유전자 증폭’ 과정을 거쳐 생산성이 강화된 개체만 선별하여 오리지널 의약품과 가장 유사한 품질의 항체 단백질을 생성하는 세포주를 최종 세포주로 선정한다. 허셉틴과 그 바이오시밀러들은 Chinese hamster ovary (CHO) 세포를 사용하였다 [15].
세포들은 피가 영양분을 옮기는 것처럼 글루코스나 아미노산, 비타민 등과 같은 다양한 영양분들이 필요하다. 이 영양분들은 medium에 포함되어 있는데 각 medium마다 다른 혼합물들을 포함하며, 이는 세포 성장과 생산에 영향을 끼친다. 그래서 생산 효율성을 증가시키는 최적의 medium이 중요하다. Media가 선택될 때, 세포 생산량을 기반으로 해서 세포 배양 방식이 결정된다. 세포 배양 방식은 크게 회분식, 유가식, 연속식으로 나눌 수 있다. 회분식 배양은 초기 배지만으로 세포주를 배양하는 방식이다. 배양 기간이 짧지만, 생산성이 낮아 연구 단계에서 이용된다. 유가식 배양은 초기 배지에 일정 간격으로 배지를 추가하는 방식이다. 연속식 배양은 배지를 추가하며 배양액을 동시 추출하는 방식이다. 유가식 배양과 연속식 배양은 상업적으로 주로 사용된다. 배양 방식이 선택되고 나면, 가장 마지막 단계는 최적의 배양 환경을 설정한다. 배양 조건에 따라 세포 내 물질 대사 및 효소활성이 변할 수 있다 [16].
세포 주는 최적의 환경에서, 약 3주가 지나고, 항체를 발현하게 된다 [16]. 세포주는 24 L의 바이오리액터에서 배양을 시작하여, 점차 더 큰 규모로 용량을 늘린다. 점진적으로 규모를 늘리기에, 급격한 환경변화로 세포주가 사멸하거나 변질되는 것을 방지할 수 있다.
약 15일간의 세포 배양을 마친 배양액에는 항체 단백질뿐 아니라 세포 찌꺼기, 배지와 같은 다양한 성분이 혼합되어 있다. 그래서 정제공정을 통해 배양 혼합액에서 불순물을 제거하고, 항체 단백질만을 분리해 원료 의약품으로 정제하는 과정을 거쳐야한다. 정제 공정은 초기 정제, 최종 정제, 최종 여과 3가지 과정으로 구성된다 [17].
초기 정제는 항체 단백질만을 분리, 추출, 여과해 내는 과정이다. 밀도차를 이용해 항체 단백질을 포함한 가벼운 성분과 세포 찌꺼기와 같은 무거운 성분 사이에는 층이 생기며,이 중 가벼운 성분만 회수한 후 본격적인 항체 정제 공정에 들어간다. 분리 회수액은 크로마토그래피 공정을 통해 항체 단백질만을 추출하는 과정을 거친다. 바이오 의약품 제조에는 다양한 크로마토그래피 정제 공정이 이용되며, 대표적으로는 특정 단백질에만 작용하는 리간드를 이용해 목표 항체 단백질을 추출하는 친화 크로마토그래피가 있다. 이 과정에서 약 90% 이상의 항체를 모을 수 있다. 원료 의약품의 순도를 높이기 위해서는 각 항체 단백질의 특성에 맞는 여과를 실시한다. 세포에서 유래되거나 공정 과정에서 발생한 바이러스는 바이러스 필터를 통과하면서 모두 제거된다. 최종 정제는 항체 단백질을 원료 의약품으로 사용하기 위한 적합한 농도로 맞추고, 최종 제형에 맞게 버퍼를 교환하며 최종적으로 여과하는 과정이다. 항체 단백질은 적정 농도를 맞추기 위해 한외 정용 여과기를 이용한다. 농축과정에서는 항체 단백질과 버퍼 용액은 정제 기기를 순환하며, 순환 흐름과 수직으로 가해지는 압력에 의해 분리막을 통과한다. 분리막의 기공보다 작은 버퍼 용액은 밖으로 빠져나가게 되며, 이 과정을 반복하여 항체는 의약품에 적합한 농도로 농축된다. 농축된 용액의 버퍼를 인체에 무해한 최종 버퍼로 치환하는 작업을 진행한다. 일정 농도까지 농축되면, 기존 버퍼는 모두 빠져나가고 주사용 버퍼와 항체 단백질만 남게 된다. 최종 정제가 끝난 항체 단백질은 마지막으로 환경적인 요인으로 들어간 불순물들을 제거하는 과정을 거쳐 원료 의약품으로 가공된다. 이 때, 항체단백질과 주사제용 버퍼만 남게 된다. 마지막 여과 과정까지 거친 항체 단백질 및 주사제용 버퍼혼합액을 원료 의약품이라고 한다 [15].
트라스투주맙(Trastuzumab)은 허셉틴이라는 이름의 표적 항암제로 인간의 표피 성장인자 수용체2(HER2)의 양성 종양 치료에 사용된다 [18]. 진행성 또는 전이성 위암 환자에서는 HER2 과발현이 15-20% 정도의 환자에서 관찰이 된다. HER2 양성 종양을 가진 환자에서는 1차 치료에서부터 HER2 수용체 신호를 봉쇄하기 위해 표적치료제인 트라스투주맙을 병용하는 것이 현재 표준치료로 정립되어 있다 [19]. 유방암 치료 환경은 허셉틴이 등장하기 전과 등장한 후로 구분된다. FDA 승인을 받은 HER2에 대한 치료적 단일 클론 항체 IgG1인 허셉틴은 15만명 이상의 유방암 여성을 치료하는데 사용되었다 [20]. Kanjinti, Ogivri, Herzuma, Ontruzant, Trazimera는 허셉틴의 주요 바이오 시밀러이다. 이들은 유방암과 맞설 수 있도록 도와주는 생물학적 바이오시밀러 처방약이며 HER2+ 유방암의 종양세포 성장을 방해하도록 설계된 표적 치료제들이다.
Kanjinti는 미국 Amgen에서 개발한 허셉틴의 바이오시밀러 의약품이다. 이것은 Kanjinti가 이미 EU에서 허가된 다른 생물학적 의약품(Reference medicine) 허셉틴과 매우 유사하다는 것을 의미한다 [21]. Kanjinti는 바이오시밀러 의약품이기 때문에 허셉틴으로 진행된 트라스투주맙의 유효성과 안전성에 대한 연구가 Kanjinti에서 모두 반복될 필요는 없다. Kaninti는 HER2 과발현 node-positive 또는 node-negative (ER/PR 음성 또는 하나의 고위험 특징 포함) 유방암의 보조치료에 사용된다 [22]. Kanjinti의 활성 물질인 트라스투주맙은 HER2 단백질을 인식하고 부착하도록 설계된 단일클론항체(단백질의 한 종류)이다. 트라스투주맙은 HER2에 부착함으로써 면역계의 세포를 활성화시키고, 이는 종양 세포를 죽인다. 트라스투주맙은 또한 HER2가 종양 세포를 성장시키는 신호를 생성하는 것을 막는다 [19].
Ogivri는 유방암 또는 위암 치료를 위해 Biocon Biologics에서 개발한 최초의 FDA 승인 바이오 시밀러이다 [23]. Ogivri는 HER2 양성으로 초기 단계의 유방암 치료에 사용된다. 또한, 림프절로 전이되거나, HER2 양성으로 림프절로 전이되지 않은 초기 유방암 치료에 이용된다. 림프절로 전이되지 않은 경우 에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체에서 음성이거나 하나의 고위험 특징을 가져야한다. 고위험은 종양 크기, 나이, 또는 종양등급 2 또는 3 중 하나의 특징을 가진 ER/PR 양성으로 정의된다. Ogivri는 화학요법을 포함한 치료과정의 일부로 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 있다. 이 치료과정은 “AC->TC”로 알려져 있다. 화학 요법 약물은 세타셀과 카보 플라틴을 투여한다. 이 치료과정은 “TCH”로 알려져 있다 [24].
허쥬마는 셀트리온과 테바제약(로슈)가 만든 바이오시밀러이다. 허쥬마는 유효성분인 트라스투주맙을 포함하고 있다. 많은 다른 종류의 항종양제가 있지만, 허쥬마는 실험실에서 만들어진 단일 클론 항체라고 불리는 그룹에 속한다. 허쥬마는 HER2 단백질에 선택적으로 결합한다. HER2는 일부 암 세포의 표면에서 다량으로 발견되며, HER2와 허쥬마가 결합하면 암세포의 성장과 확산을 막는다. 허쥬마는 단독으로 또는 아로마타제 억제제, 택산과 같은 유방암을 치료하는 다른 약물과 사용될 될 수 있다. 위암치료를 위해서는 시스플라틴 카페시타빈 (또는 5FU)와 함께 사용된다 [25].
Ontruzant는 삼성바이오에피스에서 개발한 바이오시밀러이며 이 또한 HER2 수용체가 암세포가 성장하도록 신호를 보내는 것을 막는다. 면역계에 의해 파괴될 종양 세포를 식별할 수 있다. 정상 세포도 HER2를 가질 수 있으므로, HER2 표적 치료법은 정상 세포에도 영향을 미칠 수 있으며 심각한 부작용을 일으킬 수 있다 [26].
Trazimera는 미국 Pfizer에서 개발했으며 초기 유방암 수술 후, 화학요법 및 방사선 요법을 병행하여 사용할 수 있다. 국소 진행성 (염증 포함)이거나 폭이 2 cm 이상인 암이 경우 trazimera는 수술 전에 화학요법을 병행하여 사용한 후, 다시 수술을 진행한다. 전이성 유방암 (몸의 다른 부분으로 전이된 암)은 다른 치료법이 효과가 없거나 적합하지 않을 때 단독으로 사용된다. Trazimera의 활성 물질인 트라스투주맙은 HER2 단백질을 인식하고 부착하도록 설계된 단일클론항체이다 [27].
트라스투주맙 제품 투여 시 심각하고 치명적인 주입 반응이 나타날 수 있다. 일반적으로 투여 중 또는 투여 후 24시간 이내에 증상이 나타난다. 호흡곤란 또는 임상적으로 유의한 저혈압에 대한 허셉틴 주입 중단해야 한다. 증상이 사라질 때까지 환자를 모니터링 해야 한다. 아나필락시스, 혈관부종, 간질성 폐렴 또는 급성 호흡곤란 증후군으로 나타나는 주입 반응에 대해서는 허셉틴을 중단해야 한다. 심각한 주입반응이 있는 모든 환자에서 영구적인 중단을 강력 고려해야 한다. 주입반응은 발열과 오한을 특징으로 하는 증상 복합체로 구성되며 때때로 메스꺼움, 구토, 통증 (경우에 따라 종양 부위), 두통, 현기증, 호흡곤란, 저혈압, 발진 및 무력증이 포함된다 [28].
허셉틴 투여는 무증상 및 임상적 심부전을 초래할 수 있다. 발병률과 중증도는 허셉틴을 투여받은 안트라사이클린 함유 화학요법을 받은 환자에게서 가장 높았다. 허셉틴을 치료하기 전과 치료 중에 모든 환자의 좌심실 기능을 평가한다. 보조요법을 받는 환자에서 허셉틴 치료를 중단하고, 좌심실 기능의 임상적으로 유의한 감소를 이유로 전이성 질환이 있는 환자에서 허셉틴 치료를 보류한다 [26].
허셉틴 투여는 심각하고 치명적인 주입 반응과 폐 독성을 유발할 수 있다. 이 증상은 일반적으로 허셉틴 투여 중 또는 투여 후, 24시간 이내에 발생한다. 증상이 있는 내재성 폐 질환이 있거나 폐에 광범위한 종양이 침범되어 안정 시 호흡곤란을 초래하는 환자는 독성이 더 심각한 것으로 보인다. 호흡곤란 또는 임상적으로 유의한 저혈압에 대한 허셉틴 주입을 중단한다. 증상이 완전히 사라질 때까지 환자를 모니터링 해야 한다. 아나필락시스, 혈관부종, 간질성 폐렴 또는 급성 호흡곤란 증후군의 경우 허셉틴을 중단해야 한다 [26].
임신 중 허셉틴에 노출되면 양수과소증 및 양수과소증이 발생하여 폐 형성 부전, 골격 기형 및 신생아 사망으로 나타날 수 있다. 환자에게 이러한 위험과 효과적인 피임법의 필요성에 대해 조언해야 한다. 허셉틴을 시작하기 전에 생식 가능성이 있는 여성의 임신 상태를 확인해야한다. 임산부와 여성에게 임신 중 또는 임신 전 7개월 이내에 허셉틴에 노출되면 태아에 해를 끼칠 수 있음을 알려주어야 한다. 가임 가능성이 있는 여성에게 치료 중 허셉틴의 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임을 사용하도록 조언해야 한다. 허셉틴 치료에 대한 산모의 임상적 필요성과 함께 모유 수유의 발달 및 건강상의 이점과 허셉틴 또는 기저 산모 질환으로 인해 모유 수유를 하는 아이에게 미칠 수 있는 잠재적인 부작용을 고려해야한다.
임신 중 허셉틴을 투여하는 경우, 또는 환자가 허셉틴을 투여 받는 동안 허셉틴을 마지막 투여 후, 7개월 이내에 임신한 경우 의료 서비스 제공자와 환자는 즉시 허셉틴 노출을 제넨텍에 보고하여야 한다 [26].
무작위 대조군 임상시험에서 NCI-CTC 등급 3-4등급 호중구 감소증 및 열성 호중구 감소증의 환자당 발생률은 허셉틴과 골수 억제 화학요법을 병용받은 환자가 화학요법만 받은 환자에 비해 더 높았다. 패혈성 사망의 발생률은 허셉틴을 투여받은 환자와 투여하지 않은 환자 사이에서 비슷했다.
트라스투주맙을 투여받는 환자에게는 심장독성이 일어날 가능성이 있다. 적절한 임상치료와 약물 제어로 심장독성을 최소화할 수 있다 [29]. 심장 독성의 위험은 안트라사이클린 요법을 병용하는 환자에게서 가장 크다. 모든 환자는 치료를 시작하기 전에 초음파 검사를 받아야 하며, 심계항진, 호흡곤란 흉통 및 말초 부종의 발생에 대하여 면밀히 모니터링 해야 한다. 특히 LVEF가 감소된 환자에게는 트라스투주맙을 즉각 중단해야 한다. 일부 부작용은 언제 발생할지 또는 얼마나 오랫동안 발생할지 예측할 수 있으며, 거의 대부분은 치료가 끝나면 소실된다. 주입 중 또는 24시간 이내에 부작용 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리고 적절한 조치를 취해야 한다. 다른 지침이 없으면 하루에 최소 2-3리터의 물을 마시는 것을 추천한다. 트라스투주맙은 암세포의 성장을 방해하고, 결국 몸에 의해 파괴된다. 정상적인 체세포 성장도 트라스투주맙에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 다른 효과도 발생한다. 이 중 일부는 심각할 수 있으므로 반드시 의사에게 보고해야 한다 [30].
이 약은 정맥주사를 사용한다. HER2 과발현 초기 유방암은 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 병용한 보조 치료일 경우 1주차에 단일 용량에 대해 4 mg/kg IV, 2주차부터 12주차까지 매주 2 mg/kg IV씩 투여하며, 그 다음 13주부터 52주까지 3주마다 6 mg/kg IV 투여한다. 첫 12주 동안은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 투여해야 하며, 의사와 함께 부작용에 관한 경과를 지켜봐야한다. 카보플라틴 또는 도세탁셀과 병용할 경우 1주차에 단일 용량에 대해 4 mg/kg IV, 2주차부터 18주차까지 매주 2 mg/kg IV, 그 다음 3주마다 6 mg/kg IV씩 환자에게 투여된다. 파클리탁셀 및 도세탁셀을 처음으로 사용하는 경우 18주 동안 투여한다.
HER2 과발현 전이성 유방암일 경우 파클리탁셀과 병용할 경우에는 1주차에 단일 용량의 경우 4 mg/kg IV, 2주차부터 매주 2 mg/kg IV로 복용한다. 허셉틴이 퍼투주맙과 병용할 경우 첫 번째 21일 주기의 1일차에 단일 용량의 경우 8 mg/kg IV, 그 다음 두 번째 21일 주기의 경우 6 mg/kg로 주입한다. 재발성 질환에 대한 단일 요법으로는 첫 주에 단일 용량에 대해 4 mg/kg IV, 2 주차부터 2 mg/kg로 주입한다.
전이성 위암은 초기 부하용량 8 mg/kg를 투여하고 이후 매 3주마다 유지용량으로 6 mg/kg을 약 90분에 걸쳐 점진적으로 주입할 수 있다.
비소포세포폐암은 이 약 75 mg/m2를 3주마다 1시간동안 정맥 주사한다. 백금 유도체와 복합화학요법으로 치료 시 최대 75 mg/m2으로 정맥 투여한다. 이전에 화학 요법으로 치료 받은 경험이 있는 환자에게 이 약 100 mg/m2를 투여한 무작위 배정 임상시험에서 치료-관련 사망률, 감염, 혈액학적 독성의 증가가 연관되어 있다.
전립샘암의 경우 프레드니솔론과 병용 시 이 약 75 mg/m2를 3주마다 1시간 동안 정맥 주사하며, 이 때, 프레드니솔론은 1일 2회, 1회 5 mg을 지속적으로 경구 투여된다.
난소암은 진행된 또는 전이된 상피성 난소암에 대한 1차 요법으로 카보플라틴과 병용하여 3주마다 이 약 75 mg/m2씩 1시간동안 정맥 주사 후 즉시 카보플라틴 AUC 6.0 mg/mL min 을 30에서 60분간 정맥 주사로 투여한다.
위 암들의 치료 기간은 질병의 진행 또는 관리 불가능한 독성이 있을 때까지 투여하도록 한다 [31].
약물이 소멸되는 과정은 체내에서 복잡한 과정이지만, 상피 세포에 의해 특이적으로 매개된다. 비전이성 유방암 환자에서 트라스투주맙 제거율은 종양의 크기에 달려있다 [32]. 전반적으로 트라스투주맙과 표적 항원 사이의 상호작용의 약동학적 의미는 표적 매개 제거 (비선형 제거 경로의 존재 때문 [33]) 또는 트라스투주맙 제거를 이끈다. (증가된 분포 부피와 제거된 반감기 때문) 대사 후, 인간에서 트라스투주맙의 복합적인 제거는 상피 세포에 의해 용량 의존적 즉 비선형적인 방식으로 일어난다 [34]. 트라스투주맙의 신장에서의 배설은 매우 낮으며, 이것은 종양 부담에 따라 증가할 수 있다. 약물 제거율은 개개인에 따라 상당히 다르며, 체중 증가 및 혈청 알부민 수치 감소는 트라스투주맙 제거율 증가와 관련이 있다 [29, 30, 32]. 말기 반감기는 약 28일이지만, 낮은 용량으로 감소된다 [23]. 10 mg 및 500 mg 용량에서 반감기는 각각 평균 약 1.7일과 12일이다 [35]. 예상되는 트라스투주맙의 정상 상태 제거율은 0.173-0.337 L/day이며, 주로 투여 요법에 따라 다르다 [36].
지난 10년에서 15년 사이 유럽과 미국에서 바이오시밀러 사용이 진화했다. 여러 바이오시밀러는 세계보건기구 (WHO)에서 발행한 지침에 따라 승인되었으며, 첫번째 바이오시밀러가 시장에 출시된 2006년 이후 EU에서 60개 이상의 바이오시밀러가 승인되었다. [37] EMA는 “지난 10년 동안 안전성 문제에 대한 EU 모니터링 시스템은 바이오시밀러와 그 대조약 간의 부작용의 종류, 심각성 또는 빈도에서 관련 차이를 확인하지 못했다”라는 결론을 내렸다 [38]. 허셉틴의 바이오시밀러들은 비교적 짧은 시간 동안 사용되었기에, 장기적인 추적연구가 필수적이다. 지속적인 모니터링과 임상시험을 통해 기존 의약품과 유사한 수준의 효능과 안전성을 유지하고 있는지 확인해야 하며, 이를 통해 바이오시밀러에 대한 신뢰를 강화할 수 있다. 바이오시밀러는 향후 암치료 분야 발전에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 고가의 기존 항체 의약품에 대한 접근성을 높임으로써, 의료비 절감과 환자들의 치료 기회를 확대할 수 있을 것이다. 특히, 전 세계적으로 암 치료제에 대한 수요가 증가함에 따라 바이오시밀러는 의료시스템의 효율성을 높이고, 더 많은 환자들에게 적절한 치료를 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 심지어, 의료 비용에 대한 부담이 큰 국가들에게 바이오시밀러는 중요한 대안이 될 수 있을 것으로 예상된다. 이에 따라, 각국 정부와 제약회사들은 바이오시밀러의 보급과 사용을 장려하기 위한 정책적 인 지원이 필요하다. 또한, 국가마다 의약품에 대한 규제와 승인 절차가 다르기 때문에, 글로벌 시장에서 통합된 규제가 필요하다. 바이오시밀러 시장은 기존 제약업체, 화학업체, 바이오 업체, 대기업 등에서 향후 가장 큰 시장이 예상되는 항체 의약품 분야의 제품 개발과 과감한 설비와 투자가 진행 중이다 [39]. 특허만료로 인해 매출액이 감소하여 다국적 제약회사들은 매출확대를 위해 연구개발에 집중하고 있으나, 신약개발은 그 특성상 투자 대비 생산성이 매우 낮다. 이러한 상황에서 다국적 제약회사들은 급격히 성장하고 있는 바이오의약품에 관심을 돌리고 있다. 특히 개발비용이 저렴하고 짧은 임상시험기간으로 제품화 할 수 있는 바이오시밀러에 대한 연구 개발이 늘고 있다. 바이오시밀러 시장의 확장은 더 많은 제약 회사들 간의 경쟁을 촉진시키고, 궁극적으로는 가격 인하와 품질 개선을 유도할 것이다. 이러한 시장 확대는 환자들에게 다양한 선택지를 제공하며, 의료 비 절감에 기여할 수 있다. 하지만, 이 과정에서 품질 관리와 규제 감독이 더욱더 철저히 이루어져야 하며, 저가 경쟁으로 인한 품질 저하를 방지할 필요가 있다. 대형 바이오의약품이 특허가 만기됨에 따라 각국정부의 의료보험 재정 부담 증가, 환자의 의료비 부담과 같은 이유들로 바이오 의약품 시장이 촉진될 것으로 예상된다 [40]. 여러 바이오시밀러가 현재 전 세계적으로 전임상 및 임상시험이 진행 중이다 [41]. 바이오 시밀러의 장기적인 안전성을 확보하기 위해서는 공식적인 시판 후 관찰 연구를 통해 모니터링을 진행하여야 한다 [41].
고령사회 진입에 따른 고령인구 증가와 노인 질병 질환자의 증가로 인해 의료 수요가 증가하고 있다. 그렇기에 오리지널 의약품에 비해 저렴한 비용으로 치료할 수 있는 대체품이 주목받으며, 현재 기회 확대 등 바이오시밀러 시장 확대가 기대되고 있다. 바이오시밀러는 생물학적 제품의 비용과 환자치료 지출 사이에서 균형을 맞추는 장기적으로 새로운 혁신이며, 도전이다. 앞서 말한 바이오시밀러는 2세대 바이오시밀러로, 1세대 바이오시밀러보다 정교한 분석과 제조 기능이 요구되는 항체의약품이다. 의약품과 기존 제품의 바이오 시밀러들은 비슷한 치료적 효과와 안전성을 보이며, 보다 많은 환자들이 경제적 측면을 포함하여 증가된 치료 기회를 얻게 된다. 또한, 지속가능한 헬스케어 시스템 구축이 가능하며, 환자의 접근성을 향상시킬 수 있다. 환자의 측면에서 바이오시밀러의 사용으로 치료 비용이 절감될 수 있으며, 의사가 바이오시밀러 사용에 있어서 환자와의 효과적인 커뮤니케이션을 통해, 향후 환자들이 바이오시밀러를 이해하고, 치료 옵션으로 선택하는데 도움이 될 것이다. 국내 시장뿐만 아니라 해외시장에서도 현재 다양한 바이오시밀러들이 뚜렷한 격차를 보이고 있다. 향후 10년간 오리지널 의약품의 특허 및 기타 지적재산권 만료는 바이오시밀러 시장 기회의 증가로 이어져 이미 출시된 바이오시밀러의 안전성과 유효성이 확보될 것으로 예상된다. 오리지널 의약품의 비용을 줄이기 위해서는 바이오시밀러의 수요가 증가할 것이며, 바이오시밀러의 수요는 곧 의료비 절감으로 이어질 것으로 예상된다. 그러나, 바이오시밀러의 장기적인 안전성과 효능에 대한 지속적인 모니터링이 필요하며, 이를 통해 임상적 신뢰성을 더욱 확고히 할 필요가 있다. 의료진과 환자 모두가 이러한 새로운 치료 옵션을 이해하고 신뢰할 수 있도록 충분한 데이터와 교육이 제공되어야 한다. 결국, 바이오시밀러는 치료에 있어서 혁신적인 진보를 이루어 낼 수 있으며, 앞으로의 발전 방향에 따라 환자들에게 더 나은 치료 환경을 제공할 수 있는 중요한 요소가 될 것이다.
Table 1 Price Comparison With Herceptin And Biosimilar Owned Companies
Company | Cost | |
---|---|---|
Herceptin | Roche | 600 mg/vial 987,366 won |
Ogivri | Changing its monopoly to Daewoong Pharmaceutical, but voluntarily withdrew | 150 mg/vial 283,553 won |
Herzuma | Celltrion | 440 mg/vial 893,531 won |
Ontruzant | Samsung bioepis | 150 mg/vial 1,325 dollars |
420 mg/vial 3,709 dollars | ||
Trazimera | Pfizer | 150 mg/vial 1,285 dollars |
Kanjinti | Amgen | 420 mg/vial 3,697 dollars |
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