Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal

pISSN 1225-7117 eISSN 2288-8268

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Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 2023; 38(4): 203-211

Published online December 31, 2023 https://doi.org/10.7841/ksbbj.2023.38.4.203

Copyright © Korean Society for Biotechnology and Bioengineering.

나노기술 기반 약물전달시스템 연구의 최근 동향

Recent Advances in Research on Nanotechnology-based Drug Delivery System

Kyong Min Kwak, Jeong Un Kim, and Moon Il Kim*

Department of BioNano Technology, Gachon University, Seongnam 13120, Korea

Correspondence to:Tel: +82-31-750-8563, Fax: +82-31-750-4748
E-mail: moonil@gachon.ac.kr

Received: September 27, 2023; Revised: October 12, 2023; Accepted: November 7, 2023

The term “drug delivery system (DDS)” refers to a group of technologies for efficiently managing the distribution of pharmacologically active medicines to target cells and tissues in vivo. The use of appropriate DDS can enhance the activity, stability, and permeability of pharmaceuticals, as well as their side effects can be reduced by treating only the targeted location and keeping the drug levels below the dangerous threshold in physiological fluids. In particular, materials derived from nanotechnology have received a considerable attention in DDS due to their distinctive advantages, including high loading capacity, effective targeting by the large surface area and abundant surface moieties, unique control of the drug release via a variety of physicochemical stimuli (pH, ionic concentration, heat, light, and chemicals), and efficient delivery of the drug via material-induced penetration through cell or skin membranes. In this review, recent studies on nanotechnology-based DDS, including the benefits of using nanostructured materials in DDS, representative recent nanostructures like lipid nanoparticles and exosomes, as well as DDS that uses nanoparticles to perform multiple functions and nano (micro)needles to deliver the drugs transdermally. Current challenges and prospects for the utilization of nanotechnology in DDS are also discussed.

Keywords: drug delivery system, nanotechnology, lipid nanoparticle, exosome, microneedle, nanoneedle

최근의 코로나19 팬데믹과 같은 대규모 감염병의 위험성과 함께 현대 사회의 인구 고령화 및 수명 증가로 인해 제약·바이오 업계의 산업 규모가 커지는 가운데, 기존 약물 및 여러 신약에 적용되어 그 효과를 향상시키는 약물전달시스템 (drug delivery system; DDS)이 주목받고 있다. DDS는 약리학적 활성을 가지는 물질을 생체 내 세포, 조직, 장기 및 기관과 같은 목표 부위에 안전하고 효과적으로 전달하고 그 방출을 제어할 수 있는 일련의 소재 및 기술을 총칭한다 [1]. DDS는 기존 약물의 부작용을 줄임과 동시에 약효를 획기적으로 향상시킬 수 있기 때문에, 의약품은 아니지만 약물 자체에 못지 않게 중요하다.

인체에 투여된 약물은 소화 작용이나 여러 대사 과정을 통해 혈액에 들어가게 되고 혈류를 따라 환부에 도달하여 약효를 나타낸다. 특히 약물이 인체에 들어가게 되면 다양한 종류의 대사 효소들과 마주하게 되는데, 이 효소들은 약물의 구조를 분해하거나 변형시키는 활성을 가지고 있다. 따라서 대부분의 약들은 이러한 대사 과정을 통해 분해되거나 혹은 대사 산물을 만들게 되고, 결과적으로 약물의 효과가 빠르게 떨어지고 대사 산물에 의한 부작용 및 독성을 보이게 될 수도 있다 [2]. 또한 약물이 필요한 부위에 국소적으로 전달되어 필요한 효과를 보이는 것이 중요하다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 특정한 전달체에 약물을 접목시키는 DDS가 적용되어, 약물의 반감기를 늘리거나 약효를 오래 지속되도록 하고 약물이 표적 부위에만 활성을 나타내도록 유도할 수 있다. 최근 의료 기술이 발달하고 개인 맞춤형 의학 시대가 도래함에 따라, DDS 기술의 중요성도 높아지고 있다. 특히 나노기술의 발전을 통해 독특한 장점을 갖는 나노구조체가 보고되면서, 효과적인 약물 전달을 위해 나노구조체를 사용하는 기술이 각광을 받고 있다.

나노(nano)미터는 10억분의 1미터의 크기로 인간의 눈으로는 볼 수 없는 아주 미세한 크기이며, 이는 원자나 분자 단위의 양자 역학에 영향을 주어, 물질 성질에 영향을 줄 수 있는 크기 단위이기 때문에, 수백 나노미터 이하의 단위 물질에서는 새로운 독특한 물리화학적 특징이 나타날 수 있다. 이러한 나노구조체의 특성에 기반한 나노기술은 환경, 에너지, 바이오 및 의학 등 다양한 분야에서 응용되고 있다. 특히 효과적인 약물 전달을 위해 지질, 고분자 및 유·무기 나노입자 등이 활발히 개발 및 사용되고 있다 [3,4]. 또한 COVID-19 감염 예방을 위한 mRNA 백신과 같은 바이오 신약이 개발되면서 이들 약물의 사용에 적합한 새로운 나노구조체 기반 약물 전달체 개발의 필요성이 커지며, 나노기술 기반의 DDS 기술은 신약 개발의 중요한 요소로 여겨지고 있다 [5]. 이처럼 나노기술 기반의 DDS 기술의 발전은 효과적인 약물 제형을 구성하는 데 있어서 필수적으로 필요하며, 제약산업에 있어 막대한 경제적인 이익을 줄 수 있는 기술이므로, 그 중요성이 갈수록 커지고 있다.

본 총설에서는 DDS 기술에 활용되는 나노구조체의 특이적인 장점과 최근 집중적으로 보고되는 지질 나노입자, 엑소좀, 나노입자 기반 다기능 전달체 및 나노(마이크로)니들 기술에 대해 소개하고, 나노기술 기반 DDS 기술의 향후 연구전망 및 해결할 과제에 대해 논하고자 한다.

약물을 나노미터 수준의 입자에 담지 혹은 수식하여 사용할 경우, 재료의 특성에서 오는 다음과 같은 장점을 얻을 수 있다. 먼저 작은 입자 크기로 인해 약물이 필요한 세포, 조직 혹은 혈관으로의 침투가 용이해지는 장점이 있다. 암세포의 경우, 정상 세포보다 헐거운 조직을 가지고 있기 때문에 나노구조체를 활용하여 항암 약물을 전달하려는 많은 연구가 진행되고 있다 [6]. 또한, 일반 전달체에 비해 상대적으로 넓어진 표면적에 항체나 압타머와 같은 표적 리간드를 수식하여, 약물을 전달하고자 하는 세포나 조직으로의 효과적인 전달이 이루어질 수 있다 [7]. 특히 나노구조체는 기존 전달체에 비해 넓은 표면적과 기공 부피 등을 가지므로, 이를 이용해 많은 양의 약물을 로딩할 수 있는 장점이 있어, 적은 양으로도 그 효율성을 향상시킬 수 있다. 또 다른 장점으로, 인체에 피해가 거의 없는 물리적 자극 (온도, 자기장, 빛 등) 혹은 화학적 자극 (pH, 이온 농도 변화 등)에 민감한 고분자나 무기 나노입자를 전달체로 사용할 경우, 외부 자극을 통해 체내의 여러 경로에서 약물 방출을 원하는 대로 조절할 수 있는 특징이 있다. 즉, 약물을 담지한 나노구조체에 온도, 자기장, 전기, 빛 혹은 초음파와 같은 물리적 자극이나 pH, 산화-환원 효소반응 등과 같은 화학적 자극으로 나노입자의 구조를 변형시켜 효과적인 약물 방출이 가능함이 보고되었다 (Fig. 1) [8].

Figure 1. Distinct advantages of nanotechnology-based DDS.

예를 들어, 나노구조체의 표면을 polyethylene glycol (PEG)로 코팅함으로써, 약물을 담지한 나노구조체를 체내의 효소와 항체로부터 보호하고, 그 체류 시간을 증가시켜 혈중 약물 농도를 오랜 시간 유지시키는 전달체 기술이 보고되었다 [3]. 또한 자기장 (AC magnetic field; AMF)을 이용한 온도 변화를 통해 원격으로 항암제 doxorubicin (DOX)을 방출할 수 있는 하이브리드 자성 나노입자가 보고되었다 [9]. 자성 나노입자에 고분자를 둘러싸고 약물을 캡슐화하여 포집한 뒤, 외부에서 자기장을 방출하여 자성 나노입자의 온도를 높여 둘러싸고 있는 고분자를 불안정하게 만들어 내부에 로딩된 약물을 방출시키는 원리이다. 특히 수용액에 용해도가 낮은 약물의 경우, 지질 나노입자나 마이셀 등 소수성 부분과 친수성 부분을 동시에 가지고 있는 나노구조 전달체를 이용해 약물의 용해성을 보완하고, 효과적으로 약물을 전달하는 기술이 다양하게 보고되었다 [10].

하지만 현재까지도 약물을 담지한 나노구조체는 대식 세포로의 식세포 작용을 완전히 피할 수는 없다. 또한 나노구조에서 유발된 독성으로 인한 염증이나 면역거부 반응 등이 완전히 해결되지 않고 있다. 예를 들어 약물전달을 위한 고분자 나노입자를 합성하는 데 빈번하게 사용되는 poly(lactide-coglycolide) (PLGA)는 그 분해로 인해 유도되는 산성 pH로 인해 자극과 염증이 발생하는 등 생체 적합성 부분에서 해결해야 할 문제점들이 존재한다 [11]. 본 총설에서는 이러한 한계를 극복하고 보다 고도화된 약물 전달을 위해, 최근 연구되고 있는 나노기술이 접목된 대표적인 약물 전달체인 지질 나노입자와 엑소좀에 대해 논하고, 나노입자에 기반한 다기능 전달체와 효과적인 경피 약물 전달을 위한 나노 (마이크로)니들에 대한 기술적 특징을 기술하고자 한다.

3.1. Lipid nanoparticle-based DDS

지질 나노입자 (lipid nanoparticle; LNP)는 인체 내의 세포막의 구조와 유사한 지질 이중층으로 이루어진 전달체로서, 체내에서 일반적으로 생분해되기 때문에 독성이 적고 약물의 안정적인 보관이 가능하며 표적 세포 내로 약물을 운반하는 효율이 우수하다. LNP는 그 구성 형태에 따라 리포좀, 고체 지질 나노입자, 나노구조 지질 전달체, 그리고 하이브리드 지질 고분자 나노입자 등으로 나눌 수 있으며, 그 안정성과 기능성을 고도화하기 위해 여러 종류의 지질 및 고분자가 합성에 이용되고 있다 [12]. LNP의 초기 형태인 리포좀의 경우, 소수성인 다리부분과 친수성인 머리부분으로 이루어진 인지질 이중층으로 구성되어 있어, 소수성 혹은 친수성의 약물들을 고농도 및 안정적으로 담지하고 효과적으로 전달할 수 있어서, 다양한 약물의 전달체로서 실제 시장에서도 활발히 활용되고 있다. 대표적으로 항암제 DOX를 PEG와 같이 리포좀 전달체에 담지한 약물인 DOXIL은 항암제 시장의 블록버스터 중의 하나로 현재도 널리 사용되고 있다 [13]. 또한 최근 개발되어 전세계적으로 사용되는 코로나19의 감염을 예방하기 위한 mRNA 백신의 전달체로서 LNP가 적용되었다. mRNA 백신용 LNP는 세포막을 통과하기 위한 인지질과 이온성 지질로 이루어진 나노입자 형태를 기반으로 세포질로의 mRNA 이동을 돕는 콜레스테롤과 체내 안정성을 높이는 PEG로 이루어져, 각 구성물질들이 담지된 mRNA를 둘러싸 보호하여 핵산가수분해효소를 피해 세포 내로의 전달을 촉진하게 된다. 처음으로 미국 FDA의 정식 승인을 받은 화이자 (Pfizer) 사의 코미나티 (Comirnaty)와 모더나 (Moderna)사의 스파이크백스 (SpikeVax) 백신은 모두 LNP에 백신으로서 작동하는 mRNA를 담지시키는 형태로 개발되었다 [5]. 이들 백신의 코로나19 예방효과가 91~94%에 이를 정도로 훌륭했던 주된 요인은 항체를 형성하는 유전물질 (mRNA)의 효능과 함께 이를 세포 내부까지 안전하게 전달하는 LNP에 있다. mRNA와 같은 핵산 유전 물질은 단독으로 인체에 주입될 경우, 혈류에서 외부물질로 인식한 분해효소의 공격을 받아 없어지거나 설령 세포까지 도달하더라도 세포 내부로 침투할 수 없다는 문제가 있다. 이 때 LNP와 같은 적절한 DDS에 담지하여 투입될 경우, 세포 내부로 안전하고 효과적으로 전달될 수 있다. 이와 같이 LNP의 우수한 DDS로서의 성능으로 인해, 다양한 종류의 약물과 접목하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

최근에는 LNP 기술을 활용해, 기존 약물이 치료 효과를 보기 어려운 뇌질환 치료제를 개발하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 뇌에는 특정한 물질이 혈관에서 뇌신경 조직으로 들어가는 것을 막아 주는 뇌혈관 장벽 (Blood-brain barrier; BBB)이 있는데, 이 장벽은 평상시에는 외부 독성물질을 막아주는 중요한 역할을 하지만, 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 중추신경계 질병이 발생했을 때는 약물의 투과를 어렵게 만든다 [14,15]. 이의 해결을 위해, Halder 연구팀은 최근 신경보호 잠재력이 높은 성분인 미리세틴 (Myricetin; MY)의 용해도와 안정성 및 BBB 투과 효율을 향상시키기 위해 고체 및 액체 지질을 이용하여 나노구조체 (MY-NLC)를 합성하였다 [16]. 합성된 MY-NLC의 크기는 대략 90 nm이며, 약물 포집효율은 ~80%, 로딩 양은 ~5 wt%로 측정되었다. 나노구조 전달체에 약물을 담지한 뒤 쥐에게 투여한 결과, MY-NLC가 MY만 단독으로 사용한 경우보다 2.42배 늘어난 약물 반감기를 나타내었으며, 쥐의 뇌 균질액에서의 최고 혈중농도와 생체 이용률이 각각 3.50배와 3.53배 증가하였으며, 뇌 내부로의 약물 전달효율 또한 기존의 MY만 사용한 경우와 비교해 1.27배 증가하였다. 이와 같은 우수한 MY의 전달 성능은, 지질 나노구조체와 뇌혈관 내피세포 사이에 밀착연접 (tight junction)이 형성되어, 이를 통하여 BBB를 효과적으로 통과할 수 있음이 제안되었다. 이와 같이 충분히 작은 크기로 형성된 LNP의 경우, 기존의 장점인 생체 적합성, 약물안정성 및 용해도 개선과 더불어, BBB를 투과하여 약물을 전달할 수 있음이 보고되고 있다.

BBB에 대한 투과 효율을 향상시키기 위해 LNP에 BBB 표면 수용체와 결합하는 물질을 수식하는 전략이 보고되었다. Andrade 연구팀은 알츠하이머병의 원인 중 하나인 아밀로이드 베타 (Amyloid β; Aβ) 응집 및 침착을 막기 위해, 항아밀로이드 기능을 갖는 카페인산 (caffeic acid; CA)을 리포좀에 포집한 후, 트랜스페린 (transferrin; Tf)을 표면에 수식한 90~180 nm 크기의 LNP를 개발하였다 (Fig. 2) [7]. LNP 표면에 결합된 Tf는 BBB의 상피세포 표면에 과발현된 Tf 수용체와 선택적으로 반응함으로써, 개발된 LNP 약물전달체의 BBB 표적화 및 투과 효율을 증가시키는 역할을 한다. 응집되지 않은 Aβ를 포함한 수용액에 개발된 LNP를 적용한 결과, Tf가 로딩된 CA-LNP는 CA를 효과적으로 방출하여 CA 및 Tf가 로딩되지 않은 LNP에 비해 Aβ 응집 및 침착을 효과적으로 방해함을 전자현미경 (TEM) 이미지를 통해 확인할 수 있었으며, 정량적 분석 결과 이미 형성되어 있는 아밀로이드 원섬유의 약 15%를 파괴시켰다.이와 같이 최근 집중적으로 연구되고 있는 LNP는 기존 의약품 전달체로서 각광을 받음과 동시에 BBB 투과와 같은 DDS의 한계점을 해결하는 약물 전달체로서 활발히 연구되고 있다.

Figure 2. Schematic illustration of CA-loaded Tf-modified liposome [7]. Copyright © 2023 Elsevier.

3.2. Exosome-based DDS

세포는 다양한 소포체를 분비하는데, 그중 30~200 nm 크기의 소포체를 엑소좀(exosome)이라 부른다 [17]. 처음 발견되었을 때는, 엑소좀은 세포의 노폐물을 배출하는 기능만 있으리라 여겨졌지만, 지속적인 연구를 통해 엑소좀을 비롯한 extracellular vesicle (EV)이 세포 간의 신호전달을 매개하는 중요한 기능이 있음이 밝혀지면서, 이를 DDS의 전달체로 활용하고자 하는 연구들이 최근 각광을 받고 있다. 엑소좀은 세포에서 유래된 물질이기 때문에 인지질 이중층과 세포질, 막 단백질, 핵산 등 모세포와 비슷한 구성요소로 이루어져 있어서 실제 세포와 매우 유사한 생리학적 특성을 갖는다 [18]. 따라서 엑소좀은 생체적합성이 우수하며 면역원성이 낮은 장점이 있어 다른 전달체를 사용할 때 나타날 수 있는 부작용들을 개선할 수 있는 전달체로 주목받고 있다. 또한 엑소좀은 목적 세포의 세포막과 직접 융합하거나 식세포작용 등을 통해 세포 내로 흡수될 수 있어, 탑재한 약물을 원하는 부위로 안전하게 효과적으로 전달할 수 있는 장점이 있다 [19]. 엑소좀은 BBB 투과 성능도 있음이 보고되었고, 표면 단백질을 조작함으로써 세포/조직에 대한 특이성을 부여할 수 있는 장점도 있다 [20]. 다만 생물체에서 분리/정제되는 천연 엑소좀은 그 분리과정에서 표면 및 내부가 오염될 가능성이 많고 균일한 형태로 대량 생산되기가 어려워, 실제 약물 전달체로의 응용이 어려운 문제점이 있다 [21].

최근 Staufer 연구팀은 천연 엑소좀의 불균일성, 낮은 안정성과 대량 생산의 어려움을 극복하기 위해, 다양한 종류의 지질들을 이용한 미세유체 (microfluidic) 기술과 벌크 유화 (bulk emulsification) 방법을 통해, 상처 치유를 촉진하는 섬유세포에서 유래한 천연 엑소좀의 기능을 갖춘, 생체모방 엑소좀을 합성하였다 [22]. 합성 과정에서 사용된 미세유체 기술과 벌크 유화 방법은 엑소좀의 크기를 제어할 수 있는 장점과 함께, 대량으로 빠른 합성을 가능하게 한다. 이렇게 합성된 생체모방 엑소좀은 천연 엑소좀보다 균일한 크기 분포를 보였으며, 그 안정성이 최대 50%까지 증가함을 보였다. 특히 천연 엑소좀이 보유한 상처 치유 효능 및 세포 내 흡수효율은 비슷하게 유지됨을 확인하였다. 따라서 개발된 생체모방 합성 엑소좀은 추가적으로 약물을 담지하여 DDS로 응용시, 보다 향상된 치료 효과를 보일 수 있음이 제시되었다.

합성 엑소좀 이외에도 암세포에서 엑소좀을 추출하여 암세포 표적 약물 전달체로 응용하는 기술이 보고되었다. Qiao 연구팀은 암세포에서 유래한 엑소좀 (HT1080 exo)에 항암제 DOXIL을 포집한 DOXIL-exo (D-exo)를 개발하였다 (Fig. 3) [23]. 암세포로의 흡수 효율을 비교 평가하기 위해 각기 다른 암세포 (HT1080-섬유육종 세포, Hela-자궁경부암 세포)에서 분리한 엑소좀으로 합성한 D-HT1080 exo, D-Hela exo와 DOXIL을 HT1080 암세포에 적용한 결과, 세포 흡수 효율은 각각 48.46%, 34.00% 및 20.10%으로 측정되어, 결과적으로 개발된 D-HT1080 exo의 DOX 흡수 효율이 다른 전달체에 비해 유의미하게 높은 결과를 얻었다. 이는 엑소좀을 추출한 모세포와 같은 세포에 대해 그 흡수가 더욱 효과적임을 의미한다. 또한 D-Hela exo의 경우도 DOXIL만 처리했을 경우보다 ~ 1.7배 더 많이 흡수된 결과를 얻었다. 실험용 쥐를 활용한 실험에서 개발된 D-exo의 치료효과를 DOXIL과 비교한 결과, D-exo가 ~2.3배 높은 DOX를 종양세포 내에 흡수시키는 결과를 얻었다. 이와 같이, 약물을 전달하고자 하는 목표세포와 동일한 종류의 세포에서 추출된 엑소좀을 약물 전달체로 활용하였을 때, 그 전달 효율이 상승하는 결과가 보고되었다.

Figure 3. Schematic illustration for extracting exosomes from cancer cells and utilizing them as drug delivery vehicles to the cells. This figure is drawn based on [23].

엑소좀은 생체 분자에서 유래함으로 인해 기존 전달체에 비해 생체적합성과 전달효율 등에서 보다 우수한 특성을 보여 주기 때문에, 차세대의 약물 전달소재로 각광을 받고 있다. 다만, 본격적인 DDS에의 응용을 위해서는 고품질의 엑소좀 대량 생산과 분리·정제 공정기술 개발과 함께, 충분한 임상 연구가 필요하기 때문에, 이를 해결하기 위한 기술개발이 활발히 진행되고 있다.

3.3. Nanoparticle-mediated Multi-functional DDS

다양한 종류의 유·무기 나노입자들은 작은 크기로 인한 효율적인 세포막 투과 성능과 넓은 표면적으로 인한 고농도 약물로딩 및 표적 리간드의 원활한 수식으로 인해 약물 전달체로서 널리 연구되고 있다. 다만 금 및 산화철 나노입자 등 일부 종류를 제외한 다수의 나노입자들의 인체에의 독성 이슈가 해결해야 할 문제점으로 남아 있다. 특히 최근에는 약물 전달체로서의 역할 외에 나노입자의 다양한 물리화학적 성능을 DDS에 응용하는 다기능 약물 전달체 기술이 각광을 받고 있다. 나노입자는 그 구성 성분, 크기 및 모양에 따라 다양한 광학적, 전기적, 자기적 및 촉매적 성능을 보이기 때문에, 약물 전달체에 특정한 나노 입자를 탑재함으로써, 추가적인 다수의 기능을 부여할 수 있다 [24,25].

약물과 중금속 흡착 단백질을 alginate gel에 동시에 포집한 후, 높은 형광을 나타내는 양자점 나노입자를 gel 내부에서 생합성하여, alginate gel에 의한 서방형 방출 성능과 함께 나노입자에 의한 위치 추적 및 영상화가 가능한 DDS 기술이 보고되었다 (Fig. 4) [24]. 이 기술의 나노입자는 재조합 대장균에서 과발현하여 정제된 단백질의 활성을 이용하여 합성되기 때문에, 독성이 있는 환원제 및 계면활성제가 필수적으로 필요한 일반적인 물리화학적 합성법에 비해 안전하다 [26,27]. 중금속 흡착 단백질을 alginate gel에 포집함으로써, 그 활성을 안정화시켰으며, 다양한 금속 전구체와의 상온 30분 동안의 반응을 통해, 빠른 흡착·환원이 진행되어, 금, 은, 자성 및 양자점 나노입자 등이 고농도로 생합성되었다. 특히 양자점 나노입자와 동시에 항암제 DOX와 항생제 Rifampicin을 고농도로 포집한 복합형 약물 전달체를 개발하였다. 개발된 약물 전달체를 실험용 쥐에 경구로 주입함으로써, 양자점의 형광을 통한 위치 추적 및 영상화가 가능하며, pH에 따른 서방성 약물 방출이 가능함이 보고되었다. 이와 같이 나노입자와 약물을 동시에 포집하는 전달체는 기존의 약물 전달 기능과 더불어 나노입자의 독특한 특성을 동시에 가지는 다기능 구조체로서 연구되고 있다.

Figure 4. Schematic illustration for in vitro synthesis of metal nanoparticles in alginate gel for the development of imageable drug delivery vehicle [24]. Copyright © 2021, American Chemical Society.

나노입자의 특성을 약물 방출 조절 및 표적화에 응용하는 다기능 전달체도 활발히 연구되고 있다. Zhu 연구팀은 4-hydroxyphenylboronic acid pinacol ester (BAPE)와 carboxymethyl chitosan (CMCS) 기반의 T7 peptide 기반 나노입자 (T7-CMCS-BAPE)를 다기능 약물 전달체로 개발하였다[28]. 이 전달체는 키토산 기반 나노입자의 특성에 의해 pH와 활성산소 (reactive oxygen species; ROS)의 농도에 따라 약물 방출이 가능하고 수식된 T7 peptide를 이용해 폐암세포에서 과발현되는 Tf 수용체를 표적화할 수 있다. 개발된 T7-CMCS-BAPE에 약물로서 docetaxel (DTX)과 curcumin (CUR)을 탑재하여 실험한 결과, 종양 외부환경인 약산성 (pH 5.3) 환경에서 DTX와 CUR의 방출이 중성 pH 환경에 비해 ~2배 증가됨이 측정되었고, 종양과 비슷한 높은 ROS 환경에서도 우수한 방출을 확인하였다. 실험용 쥐에 개발된 T7-CMCSBAPE 전달체를 적용한 결과, T7 펩타이드가 수식된 나노입자가 수식되지 않은 나노입자를 포함한 모든 대조군에 비해 크게 종양부피를 감소시킴이 보고되었다. 이와 같이 나노입자의 다양한 특성을 활용하여 표적화, 약물 방출 조절·유도·제어 및 위치 영상화 등이 가능한 다기능 약물 전달체 기술이 연구되고 있다.

3.4. Nano(micro)needle-based Transdermal DDS

마이크로니들 혹은 나노니들 (Nano(micro)needle)은 약물의 효과적인 경피 투여를 위해 μm 혹은 nm 수준의 제형기술을 이용한 DDS 기술이다. 기존의 국소 크림이나 피부 패치와 같이 경피를 통한 약물전달은 약물이 순환계로 직접 전달될 수 있기 때문에, 경구 투여 시 소화기관에서 발생하는 약물분해와 대사를 최소화할 수 있는 장점이 있다 [29]. 하지만, 인간의 피부 장벽인 각질층으로 인해 일반적으로 흡수율이 낮으며 분자량이 작은 약물만 통과가 가능한 문제점이 있다[30]. 이의 해결을 위해, 피부 투과율을 향상시킬 수 있는 화학 약품이나 초음파 등을 추가적으로 처리하여 피부 각질층의 지질 이중층을 파괴하는 방법이 연구되었지만, 각질층 이외의 다른 내부 조직을 파괴하거나 심각한 통증을 유발하는 등 한계점이 있다 [31,32]. 현재 각광을 받는 나노 (마이크로) 니들은 약물을 로딩한 작은 크기의 미세한 바늘들을 패치에 배열함으로써, 피부 각질층을 통증 없이 일시적으로 파괴하거나 작은 구멍을 만들어 약물을 전달하는 기술이다 [33]. 미세한 크기의 바늘을 사용하기 때문에 통증을 거의 느끼지 못하게 되며, 조직과 접촉하게 되는 표면적이 증가하고 표적세포의 세포막을 직접 침투하여 약물을 전달할 수 있는 장점을 가지고 있다.

나노 (마이크로)니들을 설계할 때에는 그 바늘이 피부의 각질층이나 세포막을 뚫고 약물을 전달해야 하기 때문에, 각질 조직을 부술 수 있을 만큼의 강도가 필요하며, 통증을 느끼지 못할 정도로 최소화하기 위한 바늘의 기하학적 구조(모양, 길이, 폭), 배열 밀도 및 분포, 그리고 구성하는 재료의 생체적합성 등을 고려해야 한다. 나노(마이크로)니들은 피부 경피층을 투과하여 약물을 직접 전달하는 특이적인 장점을 가진 DDS 기술이지만, 아직까지는 투여할 수 있는 약물의 종류가 한정적이며 약물의 체내로의 전달 원리가 농도 차이에 의한 확산이기 때문에, 약물의 방출 속도 및 수준을 조절하기 어렵다는 단점이 있다 [33]. 또한 체내의 조직에서는 체액 등으로 인해 나노(마이크로)니들의 접착이 어려워 효과적인 약물 전달이 어렵다는 단점이 있다 [34].

이와 관련하여 최근 근적외선을 이용해 경피 표적 부위에서 약물의 제어·방출이 가능한 마이크로니들이 보고되었다[35]. 연구팀은 외부 적외선 자극에 의해 열을 발생시키는 광열제와 항암제 DOX를 함께 탑재한 마이크로니들을 개발하고, 이 제형이 외부의 근적외선 자극에 의해 약물의 방출이 조절되어 종양에 대한 원활한 화학열 치료가 가능함을 보고했다. 1,000~1,700 nm 파장의 근적외선을 조사할 때 광열제에서 발생하는 열로 인해 니들에 코팅되어 있는 고분자인 poly-caprolactone (PCL)이 녹으면서 니들 속에 내장되어 있는 DOX가 방출되게 된다. 또한 근적외선의 조사를 중단하면 PCL이 다시 굳으면서 약물의 방출을 멈출 수 있다. 개발된 마이크로니들을 실험용 쥐에 적용한 결과, 근적외선을 활용한 약물 방출 조절과 함께 우수한 항종양 능력을 확인하였고, 50일이 넘는 기간 동안 쥐의 생존을 확인함으로써, 생체안전성을 검증하였다.

또한 Zhu 연구팀은 체액으로 젖어 있어 접착하기 어려운 표면에서도 선택적·지속적인 약물 전달이 가능한 마이크로니들을 보고하였다 [36]. 연구팀은 Methacryloylated silk fibroin (SilMA), Pluronic F127 diacrylate (F127DA) 및 poly(Nisopropylacrylamide) (PNIPAm) 성분이 복합된 hydrogel 마이크로니들 (Silk-Fp MN)을 개발하였다. 개발된 Silk-Fp MN은 상전이온도 (phase-transition temperature) 이상으로 열을 가해주면 친수성 상태에서 소수성 상태로 변화하는 PNIPAm이 포함되어 있기 때문에, 상온 (20oC)에서는 약물의 방출이 거의 나타나지 않지만, 체온과 가까운 온도 (37oC)에서는 방출이 이루어지며, 하이드로젤의 특성으로 인해 서방형 방출이 가능하다. 마이크로니들의 접착성 강화를 위해서는 Silk-Fp MN에 tannic acid (TA)를 결합하는 전략을 통해 패치의 계면 접착력을 극대화하였다. 최종적으로 개발된 마이크로니들 Silk-Fp MN을 토끼의 구강에 발생한 궤양 치료에 적용한 결과, Silk-Fp MN은 토끼의 구강에 효과적으로 접착한 후, 2시간 이내에 빠르게 방출을 시작한 후 지속적으로 유지하여, 다른 대조군에 비해 ~ 25% 빠른 치유를 나타내었다.

바늘의 크기를 수백 나노미터 수준에서 조절한 나노니들에 기반한 약물전달 기술도 활발히 보고되고 있다. Wang 연구팀은 금이 코팅된 유리기판에서 다양한 전위를 이용한 증착을 통해 바늘의 밀도와 형태를 조절한 나노니들을 보고하였다 (Fig. 5) [37]. 다양하게 제작된 나노니들 중 0 mV 전위를 사용하여 제작된, 가장 작은 직경을 가지는 나노니들(nanostructured microarchitecture; NMA)을 이용하여 인간 배아줄기세포 (human embryonic stem cell; hESCs)에 형광 표지된 단백질(transferrin)과 siRNA를 전달하고 그 효율을 분석한 결과, 나노니들을 적용하지 않은 경우에 비해 ~ 2배 더 transferrin과 siRNA 흡수가 이루어짐을 확인하여, 나노니들의 뛰어난 전달 효율을 검증하였다.

Figure 5. (a) Morphology of NMAs deposited under different potentials. (b) Representative flow cytometric profile of embryonic stem cells treated with fluorescently labeled transferrin for 6 h by flow cytometric profile (c-e) Representative flow cytometric profile of embryonic stem cells treated with fluorescently labeled siRNA for 6 h [37]. Copyright © 2023, American Chemical Society.

이와 같이 나노 (마이크로)니들은 통증 없이 피부에 국소적으로 약물을 침투시킬 수 있는 독특한 장점이 있기 때문에, 그 한계점을 극복하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 추가적인 기술개발을 통해 나노 (마이크로)니들 기술이 DDS에 적용되는 분야가 넓어질 것으로 예측되며, 향후 디지털 및 정보전자기술과의 융합을 통해 약물의 방출 속도, 패치에 남아 있는 약물의 양 및 교체 시기를 알려 주는 기능이 포함된 차세대 나노 (마이크로) 니들의 개발도 이루어질 것으로 기대된다.

DDS는 평균 10년 이상의 기간과 막대한 비용이 필요한 신약개발 과정과 비교할 때, 상대적으로 짧은 시간과 적은 비용으로 약물의 효능을 향상시킬 수 있는 잠재력이 높은 기술이다. DDS 기술은 최근 코로나19 팬데믹 상황에서 등장한 mRNA 백신에 효과적으로 활용된 것처럼, 최근 신약 개발과정에 광범위하게 적용되고 있으며 그 발전 가능성이 높다. 특히 DDS에 나노기술에서 유래한 다양한 나노구조체가 접목되면서, 기존 DDS의 전달체보다 약물을 고농도로 담지하고 목표 세포 및 조직으로의 효과적인 전달 및 표적화가 가능해지고 있다. 다만, 나노미터 단위의 미세한 크기에서 유발될 수 있는 인체에의 독성, 염증 및 면역반응 등의 문제점이 있다. 이와 같은 한계점을 극복하기 위해 본 총설에서 소개한 LNP, exosome, 유·무기 나노입자에 기반한 다기능 나노전달체와 나노 (마이크로)니들과 같은 최신 나노기술 기반의 DDS는 생체적합성과 약물의 안정성을 향상시키고 약물의 낮은 용해도를 극복함과 동시에 인체에 무해한 외부 자극을 이용하여 약물의 방출을 제어할 수 있는 독특한 장점을 가진다.

나노기술 기반 DDS 기술의 보다 광범위한 응용을 위해서는 다음과 같은 방향의 연구/기술개발이 진행되어야 할 것이라 생각된다. 먼저 보다 정밀한 표적화 및 세포 침투 기술이 필요하리라 판단된다. 현재는 항체나 압타머 등의 리간드를 이용해 약물 전달체의 인체 내 방출 위치를 고정하는 형태의 표적화가 이루어지지만, 보다 향상된 약물의 효능을 위해서 는, 위치 표적화 후 방출된 약물의 세포 내부 위치까지 고정하는 기술이 개발 및 사용되리라 기대된다. 특히 유전자 치료 등을 위한 핵산 전달의 경우, 핵산의 전달 위치를 세포 내부에서 표적화하는 것이 매우 중요하다. 또한 현재의 나노기술 기반 DDS는 인공지능, 빅데이터 등의 첨단 기술과 보다 융합되어, 새로운 패러다임의 기술로 발전되리라 판단된다. 약물전달 효율을 극대화하기 위해 관련한 방대한 데이터들을 해석하고 선별하여 개인별 맞춤형의 약물전달 소재를 스크리닝할 수 있을 것이며, 약물 방출에 인공지능 기술이 활용되어 전달체 스스로 주변 환경을 인지해 방출을 조절하는 인공지능 기반 스마트 DDS가 개발되리라 판단된다. 또한 CRISPR-Cas9 유전자가위 등과 활발히 접목되어 효과적인 유전자 편집을 가능하게 해, 유전적인 질병의 근원을 없애거나 치료할 수 있는 기술이 개발될 것이다. 마지막으로, 산업적인 활용을 위해서, 약물전달을 위한 나노구조체의 경제적인 대량생산 공정 확립과 충분한 임상연구가 필요하다. 이와 같은 기술개발을 통해 나노기술이 결합된 획기적인 DDS가 개발되어 현재까지 해결되지 못하고 있는 다양한 질환 치료의 문제점들을 해결하는 시대가 찾아오리라 기대된다.

본 연구는 한국기초과학지원연구원의 지원을 받아 수행되었으며 (C280300), 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었음 (NRF- 2023R1A2C2007833).

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